Cell | 肾透明细胞癌的整合蛋白基因组学研究课题

肾蛋白质肺癌是世界批在典型的肺肺癌之一，其中会75%为肾透明蛋白质肺癌（clear cell renal cell carcinoma，ccRCC）并夺取了肾蛋白质肺癌失踪的绝大部分。为了洞察ccRCC再次发生的分子组态，TCGA对原核生物、一般说来表征三组、磷酸化三组完成系统性，解剖不止除此以外多种抑肺癌等位基因纠正在内的ccRCC分子构造。研究成果揭示VHL等位基因反常是一个普遍性起始事件真相，随后PBRM1、SETD2、KDM5C、BAP1等凋亡参与的原核生物发生变化造成性疾病困难重重，并与洪水泛滥性表征具体。这些研究成果说明了除了有三组织学评量部份，可以运用分子构造对ccRCC患者完成分级研究成果，同时解剖不止ccRCC再次发生的特有原核生物构造。过去忽视，ccRCC对有别于的化疗和皮肤癌具有抵抗起到，手术切除是局部的主要疗程手段。近期，原核生物系统性解剖不止一些蛋白质路中靶标，而且FDA批准了具体制剂，但ccRCC患者对这些制剂的反应更是为局限。这提示生成处理过程更是为复杂，原核生物、一般说来表征三组、磷酸化三组的单独系统性可能不足以全都面地解剖不止肺肺癌的类型以明确有效的疗程方法，我们需要开发计划新的依托系统性战略。2019年10同年31日，来自约翰霍普金斯大学的Hui Zhang和Daniel W. Chan、密歇根大学的Marcin Cieslik和Alexey I. Nesvizhskii 、西奈山伊坎医科的Pei Wang和临床蛋白质质三组系统性基金会（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）协作在Cell周报上发表文章Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma，通过对未疗程的ccRCC和配对的肺癌旁正常有三组织试样完成原核生物、一般说来表征三组、磷酸化三组、蛋白质质三组、一氧氮蛋白质质三组学的依托系统性，揭示原核生物系统性解剖不止一个与原核生物渐进具体的独特分子亚群；蛋白质质-原核生物学依托系统性解剖不止由原核生物相反所造成的蛋白质质失调，其中会除此以外参与氧一氧氮细胞内、蛋白质质转译处理过程和一氧氮频率转录等的蛋白质；对中会特异性蛋白质增生总体完成系统性，描画了四种以不同蛋白质路中为构造的特异性性ccRCC亚型。研究成果共收集110个未疗程的RCC试样及84个相配对的肺癌旁正常有三组织（NAT）试样，对同一个试样完成原核生物、磷酸化三组和方法学系统性。蛋白质三组和一氧氮方法学系统性分别解剖不止11355种蛋白质和42899种磷酸肽，其中会7150种蛋白质和20976种磷酸肽在所有样品都给与正确性。为了确保多重数据的信息化系统性，对110个试样完成全都原核生物核酸、全都部份显子核酸和总RNA核酸，其中会107个完成DNA选择性系统性，同时75个NAT试样完成总RNA核酸。经过有三组织学评量和分子构造系统性后，103可有ccRCC和80可有NAT试样的数据用于原先系统性。ccRCC的原核生物学系统性揭示等位基因高度的发生变化有：等位基因3p的臂高度纠正（93%），等位基因5q的增大（54%）、等位基因14q的纠正（42%）、等位基因7的增大（34%）、等位基因9的纠正（21%）。其中会，14个ccRCC试样中会揭示不止广泛的拷贝数表征（CNVs），表示原核生物的整体渐进。而且档次较差的揭示不止整体的原核生物渐进，这与原核生物非整倍体和生存率不良有关的报道相一致。61%的ccRCC揭示不止一种或多种易位事件真相，主要再次发生在等位基因3q启动子和5号等位基因（20%）、2号（11%）和8号（7%）等。新型等位基因中间体t（3：2），即3p纠正和2q增大，与t（3：5）中间体彼此间排斥；等位基因倒置同时造成3q的增大和3p纠正。总之，102可有ccRCC试样中会都揭示不止3p启动子的失调。体蛋白质凋亡的系统性结果揭示，85%的ccRCC中会存在VHL的失调，是最典型的凋亡；PBRM1、BAP1、KDM5C、SETD2的凋亡比重分别为43%、17%、18%、16%，而且等位基因凋亡和DNA选择性系统性揭示原核生物的失活造成mRNA和蛋白质的减低。对启动子CpG该岛的选择性完成系统性，根据之前报道的CpG该岛选择性表征标志物（CIMP）完成分类，36可有CIMP+揭示不止档次较差、过渡阶段更是晚、原核生物渐进较差等构造。原核生物发生变化能够通过顺式起到直接影响同启动子的mRNA和蛋白质质原子量，通过官能团起到直接影响其他启动子。对mRNA、蛋白质质和磷酸肽的信息化系统性，解剖不止对磷酸化高度、转译高度和转译后高度都有直接影响的原核生物发生变化，并解剖不止与档次具体、肺癌与非肺癌有三组织间相异解读的等位基因靶标。可有如，与PI3K-mTOR频率具体的SQSTM1、OSBPL3、GOLPH3用到拷贝数表征（官能团起到）；多能磷酸化因子YY1（官能团起到）再次发生凋亡。对这些原核生物发生变化完成路中系统性，揭示等位基因3p的纠正造成低氧频率、蛋白质周期转录和生物合成的下调，氧一氧氮、葡萄糖细胞内和TCA反应器的减至有关；5q的增大造成mTORC1和MYC频率的下调，7p的增大造成蛋白质转译和上皮间充质移往频率的下调；9p纠正造成抑制因子CDKN2A纠正，与转译起始、m TOR、MYC频率下调有关；14q纠正造成WNT频率解读减至，MYC频率、N-内源性修饰、IFN- γ频率下调。其中会75%的CIMP+存在14q纠正，而且CIMP+揭示不止MYC频率、蛋白质转译下调的顺式起到，并与氧一氧氮（OXPHOS）下调和局部蜂窝减低有具体性。系统性ccRCC肺癌有三组织和非肺癌有三组织的蛋白质解读相异，发现ccRCC中会565个蛋白质减至，255个蛋白质下调，其中会特异性、EMT、低氧、生物合成和mTOR频率在中会下调，TCA反应器、葡萄糖细胞内和OXPHOS路中减至。生物合成途径的蛋白质和m RNA 的下调具有耦合性；而OXPHOS只有蛋白质被减至，其mRNA未发生变化，说明了OXPHOS的转录再次发生在转译高度。通过磷酸肽的原子量系统性，解剖不止CDK1、MAPK1（ERK2）是大多数中会2个前三名最多的磷酸-基团事件真相。与S期转至/困难重重（CDK7-MCM2）和G2/M检查点（WEE1-CDK1）具体的一氧氮基团在大多数中会升高；基本上所有的都下调EGFR（MAPK的沿河酶）的蛋白质和磷酸肽解读，而对VEGF酶如FLT和KDR则选择性解读。两端系统性所有试样中会磷酸肽原子量相异，解剖不止几种磷酸肽共解读互联，除此以外蛋白质周期和微血管生成两个不依赖于整体蛋白质质三组和磷酸化三组发生变化的模块。基于特异性分三组的一般构造，并结合磷酸化三组学、蛋白质质三组学的构造，能够对ccRCC完成分型：1）CD8+炎性；2）CD8-炎性；3）VEGF特异性不够；4）细胞内性特异性不够。可有如，CD8+炎性展现不止CD8+ T蛋白质增生总体高，特异性逃避标记物PD1、PD-L1、PD-L2、CTLA4等等位基因解读下调，14号等位基因纠正频率较高等构造；CD8-炎性展现不止天然特异性的构造，DC和巨噬蛋白质居多，特异性和凝血级联蛋白质解读增大等构造。分级是ccRCC的关键生存率测试方法，往往和过渡阶段、体积有关。高档次中会，参与转译、mTOR频率、EMT等路中的等位基因在mRNA和蛋白质高度均下调，其他蛋白质路中则在磷酸化三组和蛋白质三组用到非协同性下调，如蛋白质周期转录和DNA修复的mRNA增大，而OXPHOS和N-内源性修饰的蛋白质增大。低档次的表现不止酶激酶、RAS、MAPK、Notch、RAP1频率路中等在mRNA和蛋白质的增大，同时下调磷酸化具体处理过程的蛋白质解读。根据的蛋白质三组相异将ccRCC包含3三组：ccRCC2高解读天然特异性和血小板扯颗粒具体的蛋白质，ccRCC3下调生物合成、mTOR频率、低氧具体的蛋白质，ccRCC2和ccRCC3和较差的档次具体，仅ccRCC2与早期具体；ccRCC1下调持续性特异性、N-内源性修饰、OXPHOS和葡萄糖细胞内具体蛋白质，与高档次和晚期有关。总的来说，研究成果报道了运用原核生物、一般说来表征三组、磷酸化三组、蛋白质质三组、一氧氮蛋白质质三组学等多种种系统对ccRCC完成大规模蛋白质-原核生物学系统性，解释了原核生物相反对动态的直接影响，为从分子法医学角度充分选择疗程拟议发放了依据。原始不止处：Did J. Clark, Sarana M. Dhanasekaran, Francesca Petralia, et al.Integrated Proteogenomic Characterization of Clear Cell Renal Cell Carcinoma.Cell, Vol. 179, Issue 4, p964?83.e31Published in issue: October 31, 2019